Alergia a proteínas LTP: un multiverso alergológico

Introducción

Hace unos días, asistí al curso MEAL (Manejo del Especialista de la Alergia a la LTP), que organiza el Servicio de Alergia del Hospital Civil de Málaga, patrocinado por el laboratorio ALK-Abelló. Para los puristas que puedan opinar que este post puede estar sesgado y para respetar las normas de transparencia, comentar que este laboratorio desarrolló, estudió y, en la actualidad, comercializa la única vacuna disponible a nivel mundial para el tratamiento de esta alergia, SLIT-One Melocotón. En primer lugar, debemos preguntarnos qué son las LTP y por qué la alergia a las proteínas LTP merece un curso monográfico.

¿Qué son las proteínas LTP?

Localización

Las LTP (del inglés lipid transfer proteins) son proteínas de defensa frente a patógenos y el estrés de los vegetales pertenecientes a la superfamilia de las prolaminas y presentes en prácticamente todas las plantas. De hecho, se consideran proteínas clave para la supervivencia de las plantas y la colonización del terreno. Estas proteínas se encuentran en diversas partes de la planta, como las hojas, las semillas, las flores y los frutos, aunque las encontramos más predominantemente en los frutos, las hojas y el polen.

Función

Por su función de defensa, van a estar en las capas más externas de estos órganos, es decir en la piel o cáscara. El ejemplo más representativo es la piel del melocotón o de la manzana, pero también en las hojas del tabaco o de la marihuana (veremos la importancia de esto). Dada su importante función, cabe esperar que las proteínas LTP sean muy resistentes a la destrucción tanto térmica (resistencia al calor) como química (resistencia a la digestión gástrica), lo cual las convierte en un potente alérgeno alimentario.

Estructura

Se han descrito dos tipos fundamentales de proteínas LTP: las LTP-1 y las LTP-2; hasta la fecha, se ha identificado que las segundas suelen estar en semillas de tomate, apio, algún cereal y el cacahuete, mientras que el resto de LTP suelen ser del tipo 1. Por último y para no extenderme demasiado, es necesario comentar que no todas las LTP son iguales entre sí. Aunque su estructura es muy similar, existen diferencias en la composición de aminoácidos de las LTP de la distintas variedades de plantas haciendo que su similitud (lo que se denomina homología de secuencia) pueda variar entre un 28 y un 95%. 

Se ha descrito una alta homología entre las LTP de las frutas rosáceas entre sí, entre las LTP de los frutos secos y entre la LTP del melocotón (conocida como Pru p 3) y la LTP del cacahuete (Ara h 9). Esta homología explica el fenómeno de reactividad cruzada por el cual una persona puede desarrollar anticuerpos de alergia frente a una de estas LTP y, por similitud, sus anticuerpos de alergia van reconociendo como «enemigas» proteínas LTP similares.

¿Es importante la alergia a las proteínas LTP?

Epidemiología

Sí, en los últimos años y sin que conozcamos bien los motivos de ello, se está observando un aumento de los casos de alergia a las proteínas LTP así como de su gravedad. La LTP como alérgeno alimentario se describió por primera vez en 1982 por el alergólogo español Ramón Lleonart. El estudio europeo Europrevall observó que el melocotón es el alimento más frecuentemente inductor de sensibilizaciones alérgicas (P.G.J. Burney, Allergy, 2013), incrementándose desde un 5,4 a 7,9%.

La serie de estudios Alergológica, de la Sociedad Española de Alergología, ha constatado un aumento del 54% en la tasa de consultas al alergólogo por alergias alimentarias entre 1992 y 2015. La alergia a alimentos vegetales predomina entre los niños mayores y los adultos. Algunos estudios han identificado que las LTP son responsables de hasta el 60% de la sensibilización a las frutas y el 60% de la sensibilización al cacahuete.

Relación con la alergia a pólenes

Por otro lado, clásicamente se ha considerado que la alergia a la LTP marca un patrón de sensibilización de los países mediterráneos (España e Italia) en el que los pacientes se sensibilizan a pólenes con alto contenido en LTP como son Platanus, olivo, parietaria, artemisia y a LTP de frutas rosáceas.

Sin embargo, en los países del norte de Europa, el patrón predominante es la alergia al polen de abedul y, por similitud, a la proteína Mal d 1, de la manzana, que son distintas de las LTP. Sin embargo, parece que con la mayor permisividad el consumo habitual de marihuana (ya sea inhalada o ingerida) en esos países, se están empezando a detectar cada vez más casos de alergia a LTP por sensibilización primaria a la LPT de esta planta.

¿Cuáles son las manifestaciones de una alergia a LTP?

Como otras alergias, la sensibilización a LTP puede tener distintos grados de gravedad, desde una simple sensibilización asintomática (presencia de anticuerpos IgE pero sin síntomas de alergia), pasando por síntomas leves, como picor cutáneo al contacto con la piel de melocotón, síntomas de alergia oral (picor de la región orofaríngea) con la ingesta de alimentos ricos en LTP, o molestias estomacales tras comer estos alimentos hasta llegar a la anafilaxia (reacción alérgica generalizada con riesgo vital potencial).

La sensibilización a la LTP del trigo se ha asociado con el asma del panadero. Ésta es una alergia de tipo profesional en la que las personas expuestas a harinas en su lugar de trabajo desarrollan alergia a las proteínas de las harinas y consecuentemente rinitis y/o asma por inhalación de polvo de harinas.

Como ya he comentado, se están describiendo casos de asma y reacciones alérgicas por inhalación de LTP contenida en el humo la fumar marihuana.

Peculiaridades de la alergia a proteínas LTP

Presencia amplia

La alergia a las LTP comporta una serie de peculiaridades que a los alergólogos y a los pacientes nos traen de cabeza. En primer lugar, al ser proteínas tan ubicuas, el rango de alimentos que pueden dar problemas es muy amplio. En el área mediterránea, lo habitual es que esta alergia comience con el consumo de frutas rosáceas (melocotón, nectarina, fresa, etc.).

En algunas personas, la sensibilización a LTP quedará restringida a estos alimentos siempre, pero en otras pueden notar progresión en el número de alimentos que inducen los síntomas, como manzanas, uvas, lechugas, diversas verduras, maíz, frutos secos, etc. En los casos más complicados, se asocia también sensibilización a la LTP del trigo, lo cual complica aún más la dieta de estas personas.

Cuadros clínicos complejos

En segundo lugar, la alergia a las LTP se asocia con frecuencia con el cuadro clínico conocido como anafilaxia inducida por alergia a alimentos y co-factores: una situación en la que un individuo alérgico puede tolerar bien el alimento en situación basal pero experimentar reacciones importantes cuando asocia la toma del alimento al que está sensibilizado con otros factores como esfuerzo físico, toma de antiinflamatorios, etc.

En el post «Co-factores en las reacciones anafilácticas» hay información más ampliada. Esta situación despista mucho al paciente ya que las reacciones alérgicas no ocurren siempre que se consume el alimento y puede ocurrir varias horas después de haberlo ingerido.

Asociación con exposición a pólenes

En tercer lugar, la alergia más grave a LTP se asocia a exposiciones ambientales a concentraciones altas de pólenes con alto contenido en LTP, como pueden ser el plátano de sombra (Platanus acerifolia) u olivo (Olea europea), por ejemplo regiones como Barcelona, donde hay alta exposición a polen de plátano de sombra.

Reacciones no siempre mediadas por la IgE

En cuarto lugar, en el curso MEAL tuve la oportunidad de hablar con el Dr. Domingo Barber, antiguo Director de I+D del laboratorio ALK-Abelló y, en la actualidad, Director del Departamento de Investigación Básica de la Universidad San Pablo-CEU y una de las mejores cabezas pensantes de la Alergología. Me comentaba que están diseñando un estudio para evaluar casos de alergia a alimentos ricos en LTP en los que no se detectan anticuerpos de alergia IgE y cuyo mecanismo patogénico podría ir por otra vía inflamatoria alternativa, a través de anticuerpos IgG1 específicos y activación de plaquetas. Es intrigante y ello nos obliga a no restar importancia a estos casos en los que «no detectamos alergias».

¿Cómo se diagnostica la alergia a proteínas LTP?

 Pruebas cutáneas

Al igual que en otras alergias, la historia clínica detallada es esencial y nos aportará mucha información sobre la extensión y gravedad de la alergia a LTP de un paciente. Se realizan igualmente pruebas alérgicas de prick con extracto enriquecido en LTP. En ocasiones usamos la técnica de prick-prick que consiste en puncionar la piel del alimento (p. ej. melocotón) y, a continuación, la piel del paciente con la misma lanceta; esta técnica es más sensible y se suele usar cuando la prueba de prick no arroja resultados concluyentes.

Diagnóstico de laboratorio

El diagnóstico cutáneo debe complementarse con la determinación de anticuerpos de alergia en sangre frente a las distintas LTP (diagnóstico molecular). En la actualidad, se dispone de determinaciones individuales o de sistemas de detección múltiple, como ISAC o ALEX, que detectan sensibilización frente a una amplia variedad de alérgenos, entre ellos las LTP más comunes.

Pruebas de exposición

Finalmente, en algunos pacientes habrá que realizar las pruebas de provocación o de tolerancia mediante las cuales exponemos al paciente a dosis crecientes del alimento implicado en sus reacciones con una doble finalidad: o bien comprobar que ese alimento es el responsable de sus síntomas cuando lo tenemos claro mediante las técnicas anteriores, o bien comprobar que el alimento implicado se tolera cuando los índices de sensibilización son bajos o tras haber realizado un ciclo de vacunación con SLIT-One melocotón.

En ocasiones, es necesario realizar pruebas de provocación en ciego, es decir, enmascarando el alimento para que el paciente no sepa si realmente lo está tomando o no. En el curso MEAL también aprendimos las recetas de enmascaramiento de alimentos vegetales.

¿Qué soluciones tiene la alergia a proteínas LTP?

De la evitación a la vacunación

Tradicionalmente, la alergia a los alimentos se ha tratado con evitación del alimento responsable y tratamiento de las eventuales reacciones. En los últimos 20 años, el panorama está cambiando mucho con la incorporación de los tratamientos de desensibilización (p. ej., para el huevo o la leche) y el desarrollo de vacunas de alergia. En este sentido, hace algo más de 10 años, la compañía ALK-Abelló desarrolló la vacuna SLIT-One Melocotón. Se trata de un extracto de piel de melocotón, rico en la LTP (Pru p 3) y estandarizado lote a lote, lo cual asegura que la potencia del extracto es equipotente en cada vial de vacuna.

En el año 2009 se publicaron los datos del estudio clínico que se realizó para evaluar la eficacia y seguridad de la vacuna, administrada durante 6 meses. Los resultados fueron muy buenos, observándose un aumento notable de la dosis tolerada de melocotón y con un perfil de seguridad bueno.

Vacuna útil para alergia a varias LTP

Un estudio clínico del grupo de Málaga y los datos de seguimiento de pacientes tratados con esta vacuna están demostrando que la vacuna no sólo ayuda a mejorar la tolerancia a las frutas prunoides sino que también mejora la tolerancia de cacahuete (cuando la sensibilización es debida a la LTP) y a otras frutas y verduras ricas en LTP. Los datos son, sin embargo, más desesperanzadores en las personas con alergia a la LTP del trigo, posiblemente por la menor homología entre ambas LTP (Pru p 3 y Tri a 14).

Aspectos prácticos

La vacuna se administra en gotas por vía sublingual, debiendo realizarse la fase de inicio en la consulta del alergólogo. Existen pautas rápidas de inicio, que son las que usamos en la Clínica Ojeda, que permiten realizar las dosis de inicio en un solo día. Su duración debe ser de al menos 3 años. En la actualidad su indicación sería en pacientes, tanto adultos como niños, con alergia a melocotón y también en pacientes con alergia a varias LTP de frutas y verduras, en un intento de evitar la progresión y aumentar la tolerancia del sistema inmunitario a estas proteínas.

Si tienes alergia a frutas y verduras merecería la pena una evaluación alergológica para realizar un diagnóstico preciso y valorar si podrías beneficiarte de este tratamiento.

Dr. Pedro Ojeda